Лечение сахарного диабета второго типа

Фармакотерапия сахарного диабета (СД) 2-го типа на сегодня является чрезвычайно актуальной медицинской и социальной проблемой. Недостаточная эффективность и безопасность имеющихся медикаментозных средств заставляют фармакологов и клиницистов продолжать активный поиск новых молекул и оптимальных схем их сочетания с традиционными сахароснижающими препаратами. Серьезную социальную проблему составляет высокая стоимость лекарств, поскольку распространенность СД2 особенно высока среди уязвимых слоев населения (лица пожилого возраста), а ранние осложнения способствуют быстрой инвалидизации трудоспособных лиц.
Поскольку СД2 является полиморфным заболеванием с наличием многочисленных сопутствующих заболеваний, состояний и осложнений, больной вынужден прибегать к приему сразу нескольких препаратов, что может приводить к их нежелательным взаимодействиям и повышенной нагрузки на органы детоксикации и экскреции.

Следует отметить, что за последние годы существенно изменились подходы к фармакотерапии СД2 благодаря существенным достижением в изучении патогенеза СД, результатам многоцентровых исследований и разработке лекарств с новыми механизмами регуляции уровня гликемии, что дает основания констатировать несколько этапов развития медикаментозного лечения от преимущественного применение секретагогов до использования метформина в качестве базовой терапии и, кроме того, использование в качестве препаратов второго ряда сначала тиазолидиндионов (агонистов PPAR — рецепторов, активированных пероксисомным пролифератором, peroxisome proliferator-activated receptors), впоследствии инкретиномиметиков и стимуляторов вывода глюкозы — ингибиторов натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (sodium-dependent glucose co-transporter, SGLT-2).

На данный момент медпрепаратом первой линии в лечении СД2 остается метформин. Этот препарат разработал и предложил для клинического использования в середине 50-х годов XX века французский ученый Жан Стерн (Jean Sterne). По типу лечебного действия метформин относится к гипогликемизирующим средствам, то есть предотвращает повышение уровня глюкозы в крови, не влияя на синтез инсулина в поджелудочной железе (ПЖ).

Сахароснижающая активность препарата обусловлена влиянием на различные этапы углеводного обмена в организме:

  1. уменьшение резистентности тканей к инсулину;
  2. повышение утилизации глюкозы мышечной и жировой тканями;
  3. угнетение биосинтеза глюкозы в печени;
  4. снижение всасывания глюкозы из кишечника в кровь.

Однако в значительном количестве случаев, особенно у больных с прогрессирующим СД2, медрепарат не обеспечивает необходимого гликемического контроля, даже в сочетании с такими активными средствами, как секретагоги (производные сульфонилмочевины (ПСМ) и прандиальные регуляторы).

Поэтому, начиная с 1997 года, как медпрепараты второго ряда для лечения больных с СД2 начали применять тиазолидиндионы, в частности пиоглитазон. Особенностью этих препаратов является снижение резистентности к инсулину, главным образом миозитов и адипоцитов. Тиазолидиндионы (глитазоны) были разработаны в 80-х годах в Японии как антиоксиданты, а дальнейшие исследования этих соединений обнаружили их способность снижать уровень глюкозы в крови, особенно у животных с генетически обусловленной инсулинорезистентностью. Глитазоны уступают сульфаниламидным медпрепаратам и метформину по сахароснижающей активности, однако воздействуют непосредственно на механизмы развития резистентности к инсулину и способствуют сохранению функции -клеток ПЖ.

Первым препаратом этой группы, одобренным к клиническому использованию, был троглитазон (резулин), который, однако, довольно быстро запретили, поскольку он вызывал тяжелые нарушения функции печени. Впоследствии, в 1999 году, в США были одобрены розиглитазон и пиоглитазон. В настоящее время используется только один из тиазолидиндионов — пиоглитазон.

Розиглитазон запрещен для медицинского использования во многих странах, поскольку риски от его применения преобладали над пользой по росту частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, прежде всего сердечной недостаточности.

Поскольку пиоглитазон является также частичным агонистом рецепторов PPAR- , задействованных в регуляции липидного обмена, то при его применении отмечается снижение уровня триглицеридов и рост концентрации липопротеидов высокой плотности. Препарат способствует уменьшению дислипидемии, в частности снижению уровня липопротеидов низкой плотности и проявлений эндотелиальной дисфункции, снижает провоспалительные показатели и уменьшает тромбогенную активность плазмы; предотвращает формирование атеросклеротических бляшек или подавляет их. Кроме того, вызывает перераспределение отложения жира от высокоатерогенного висцерального к подкожным жировым депо: подкожные жировые отложения увеличиваются, тогда как висцеральные жировые отложения и их соотношение уменьшаются.

Пиоглитазон способствует снижению уровня микроальбуминурии, уменьшению соотношения толщин интимы-медиа в сонных сосудах, нормализации артериального давления, улучшению диастолической функции сердца у больных СД2. Среди неблагоприятных явлений при применении пиоглитазона наиболее опасным является увеличение массы тела за счет задержки в организме воды (отмечается у 4-6% пациентов) и уменьшение плотности костей. Поэтому у больных с наличием сердечной недостаточности, а также у женщин с низкой плотностью костной ткани и высоким риском переломов его применение ограничивают. Кроме того, обнародованы данные о риске развития рака мочевого пузыря у лиц, принимавших максимальные дозы пиоглитазона в течение двух лет.

Инкретиномиметики ввели в клиническую практику начиная с конца «нулевых» годов XXI в. как средства, которые модулируют действие гормонов инкретинов. Эти гормоны были выявлены после установления того факта, что пероральный прием глюкозы вызывает значительно активнее синтез инсулина, чем ее введение в вену. Термин «инкретины» был предложен в 1930 году.
Важно, что в случае развития гипогликемии соответственно снижается секреция инсулина, но секреция глюкагона не нарушается.

Таким образом, улучшение гликемического контроля при применении инкретиномиметиков заключается в:

  1. снижении общего уровня глюкозы;
  2. уменьшении постпрандиальной гликемии;
  3. улучшении показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Уменьшение аппетита и объема употребляемой пищи, уменьшение абсорбции глюкозы приводит к потере массы тела у больных СД2.
По химическому строению препараты первой подгруппы является аминокислотными амидопептидами, частичными или почти полными аналогами человеческого ГПП-1. Выпускаются в виде растворов для парентерального введения.

Эффективность лечения ингибиторами SGLT-2 оценивалась в нескольких серьезных исследованиях, в которых было доказано, что их применение способствует клиническому и статистически значимому снижению уровня глюкозы в сыворотке крови натощак, постпрандиальной гипергликемии, уровня HbA1c и массы тела (до 4,6 кг) . Сравнительные исследования по ситаглиптиному и ПСМ показали сравнимую гипогликемическую активность при более благоприятном воздействии на массу тела.

К нежелательным явлениям при применении препаратов относятся:

  1. нарушение функции почек;
  2. гиперкалиемия;
  3. генитальные грибковые инфекции, особенно у женщин;
  4. увеличение частоты мочеиспускания;
  5. повышение уровня липопротеидов низкой плотности, а также гипогликемия при совместном применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина.

В связи с тем, что препараты имеют диуретические свойства, они способны снижать интраваскулярный объем, который может вызвать ортостатическую или постуральную (обусловленную положением тела) гипотензию. Это следует учитывать пациентам с заболеванием почек; лицам пожилого возраста; больным, принимающим гипотензивные медпрепараты, особенно такие, которые снижают объем циркулирующей крови и задерживают калий в организме (диуретики, ингибиторы АПФ).

В длительных (более года) исследованиях были зафиксированы отдельные случаи роста частоты переломов, связанных с уменьшением минеральной плотности костной ткани бедра, и переломов в поясничном отделе позвоночника. Достоверного повышения заболеваемости раком мочевого пузыря и молочной железы при применении медпрепарата канаглифлазина не зафиксировано, однако исследования этого вопроса продолжаются.
Препараты лекарственных растений были первыми средствами для лечения СД, а сейчас их продолжают широко использовать как дополнение к современным схемам фармакотерапии этого заболевания.

Фармацевтическая промышленность предлагает их как в виде монокомпонентных экстрактов, настоев отваров, продуктов глубокой переработки растительного сырья, так и в виде многокомпонентных фармацевтических и парафармацевтических средств.

Фармакологическое действие этих медпрепаратов направлено на:

  1. патогенетические механизмы СД2;
  2. выработку инсулина клетками ПЖ и модуляцию действия инсулина;
  3. синтез глюкозы в печени и ее утилизацию в периферических тканях;

инсулинорезистеность тканей всасывания, пути обмена и утилизации глюкозы, улучшение общего состояния и самочувствия больных.

С целью уменьшения всасывания углеводов в ЖКТ используют препарат гуарем, содержащий гуаровую смолу, которую получают из эндоспермы семян Cyamopsis tetragonolobus — горохового дерева, травянистого растения семейства бобовых. При пероральном приеме гранул препарата гуаровая смола, взаимодействуя с водой, образует вязкий гель, который существенно оседает в желудке. Это способствует замедлению времени опорожнения желудка, а также уменьшению абсорбции углеводов и холестерина в тонком кишечнике, повышению секреции желчных кислот и ускорению метаболизма холестерина в печени. При длительном применении, по некоторым данным, гуаровая смола способствует уменьшению массы тела у лиц с ожирением, снижению уровня глюкозы в крови (на 1-2 ммоль) и холестерина и липопротеидов низкой плотности (до 10-15% от исходного).

Определенный интерес представляет медпрепарат из группы аюрведических средств Диа Веда — комплексный фитопрепарат, в состав которого входят экстракты шести лекарственных растений:

  • Гвоздичник джамболан (джимнема лесная, Gymnema sylvestre),
  • азадирахта индийская (Аzadirachta indica),
  • момордика харантия (китайская горькая дыня, Momordica charantia),
  • малабарское кино (птерокарпус мешковидный, Pterocarpus marsupiun),
  • гуньба сенная (пажитник сенной, Trigonella foenum-graecum),
  • явская слива (Syzygium cumini).

Джимнемовые кислоты, содержащие экстракт гвоздичника джамболан, вызывают дозозависимое увеличение секреции инсулина клетками ПЖ за счет обратного повышения концентрации ионов кальция (Ca2 +) в клетках ПЖ, снижают ощущение сладкого вкуса многих углеводов (глюкозы, фруктозы), а также подсластителей (натуральных — стевиозида, искусственных — сахарина, аспартама) и отдельных аминокислот (глицина), что при регулярном применении может способствовать снижению потребности в сладком. Этот эффект является обратимым, а вкус восстанавливается в течение двух часов.

Предполагают, что фределин, активный компонент гвоздичника джамболан, увеличивает усвоение глюкозы периферическими тканями при инсулинорезистентности. Экстракт листьев азадирахты индийской блокирует ингибированное действие серотонина на увеличение глюкозозависимой секреции инсулина, уменьшает глюконеогенез в печени и снижает инсулинорезистентность. Гликозиды, выделенные из китайской горькой дыни (момордикозиды), повышают утилизацию глюкозы крови через активацию 5-АМФ-активирующей протеинкиназы, в результате чего увеличивается активность транспортера глюкозы GLUT4 на поверхности миоцитов и адипоцитов. Компоненты экстракта пажитника сенного снижают инсулинорезистентность, уменьшают уровень триглицеридов крови.

Таким образом, новейшие достижения в области фармакологии существенно расширяют возможности выбора лечебных агентов и их сочетаний с целью обеспечения надлежащего гликемического контроля и безопасности терапии при СД2. Даже у пациентов, у которых по определенным причинам невозможно использование препаратов первой линии (метформина или производных сульфонилмочевины), применение современных медикаментов в сочетании с традиционными лечебными факторами (фитотерапия), модификацией образа жизни и диетой позволяет достигать целевых уровней гликемии и улучшить качество жизни.

Ссылка на основную публикацию